LSD ilk olarak 1938'de İsviçreli kimyager Albert Hofmann tarafından yeni bir analeptik geliştirmek amacıyla tahıl mantarı kullanılarak liserjik asitten sentezlendi. Hofmann, cildinden nispeten büyük bir miktarı istemeden emdikten sonra kötü şöhretli etkilerini keşfetti. Daha sonra, LSD, 1950'lerde ve 1960'ların başında psikiyatriye olağanüstü bir ilgi uyandırdı ve Sandoz bunu pazarlanabilir bir kullanım bulmak amacıyla araştırmacılara dağıttı.
LSD destekli psikoterapi, 1950'lerde ve 1960'larda psikiyatristler tarafından uygulandı ve alkolizm gibi durumların tedavisinde umut verici sonuçlar verdi. LSD ve diğer psychedelics, LSD'nin Amerikan yönetimi için bir tehdit olarak görülmesine ve ardından 1968'de Çizelge I maddesi olarak tanımlanmasına yol açan karşı kültür hareketiyle eşanlamlı hale geldi.
